ノルエピネフリンの再取り込みを選択的に阻害し、セロトニンの再取り込みは阻害しない。抗コリン作用はTCAよりも軽減されている傾向があるが、痙攣を起こしやすく、抗けいれん作用の強い抗不安薬（ジアゼパムやニトラゼパム）を併用することが多い。塩酸マプロチリン（ルジオミール）、塩酸ミアンセリン（テトラミド）、マレイン酸セチプチリン（テシプール）が有名である。
ミアンセリン（テトラミド）
α2受容体を遮断することでノルアドレナリンの放出を促進する。抗ヒスタミン作用が強い薬物である。心毒性がないため非常に使いやすい抗うつ薬である。呼吸抑制と鎮静という副作用がある。SSRIとの併用による増強効果が報告されている数少ない薬物である。
セチプチリン（テシプール）
ミアンセリンを改良した薬物。中枢性セロトニン作用をもつ。鎮静の副作用はまれ。
塩酸トラゾドン（商品名レスリン、デジレル）が有名である。5-HTの取り込みを阻害する薬物である。
第三世代の抗うつ薬と呼ばれるものであり、フルボキサミン（デプロメール、ルボックス）、パロキセチン（パキシル）セルトラリン（ジェイゾロフト）が知られている。副作用が非常に少なく、扱いやすく強迫性障害、社会不安障害、パニック障害に適応がある。躁うつ病には禁忌であるが大うつ病では第一選択となる。効果発現に数週間必要であるため、即効性のある抗不安薬を4週間ほど併用するのが一般的である。投与初期（1?2週間程度）は悪心、嘔吐、不安、焦燥、不眠といった症状が出現することがあるが継続投与で軽快、消失する。セロトニン受容体に対する急性刺激と考えられている。少量ではセロトニン選択性であるが、高用量となるとノルアドレナリンの再取り込みも阻害するようになる。
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第四世代の抗うつ薬と言われるもので、ミルナシプラン（トレドミン）、ヴェンラファキシン（エフェクサー）、デュロキセチン（シンバルタ)、ネファゾドン（サーゾーン）が含まれる。SSRIよりも意欲を高めるといった効果が期待されている。TCAのイミプラミンに近い作用となるがセロトニンとノルエピネフリン以外の受容体と相互作用をしないため副作用は非常に少ない。頭痛、口渇、排尿障害といった副作用は報告されている。
日本国内においては未承認である。塩酸ブプロピオン（商品名ウェルブトリン）が知られている。
スルピリド（商品名ドグマチール、アビリット、ミラドール） - 150?300mgの低用量では抗うつ薬、300?1200mgの高用量では抗精神病薬として作用する。
リチウム塩（商品名リーマス） - リチウム塩の抗うつ作用は日本では承認されていないが、海外では一般的に用いられている。国内では承認されてはいないものの、抗鬱剤の効果が思わしくない場合などに、多くの精神科医が抗鬱剤と併用してリチウム塩を処方しているのが現状である。
NaSSa - Noradrenergic and Specific Serotonergic Antidepressantの略。これまで日本にはなかった作用機序の薬で、セロトニン、ノルアドレナリンの分泌量そのものを増やす。すなわち、α2ヘテロ受容体とα2受容体をふさぎ、セロトニンやノルアドレナリンが出ていないと錯覚させ、分泌を促す。また、5-HT1受容体にセロトニンが結びつきやすくするために、5-HT1以外のセロトニン受容体をふさぐ。ミルタザピン（商品名リフレックス）が認可申請中。60カ国で既に使用されている。